Năm 344, một cháu trai khác của Tư Mã Dục là Khang Đế băng hà, và người kế vị là Mục Đế, khi đó Mục Đế vẫn còn là trẻ sơ sinh. Mẫu thân của Mục Đế là Trử Thái hậu trở thành người nhiếp chính, song bà phần lớn nghe theo lời khuyên bảo của thừa tướng Hà Sung (何充). Vào thời điểm đó, theo truyền thống thì Đông Tấn phải có hai thừa tướng, Hà Sung vì thế tiến cử phụ thân của Trữ Thái hậu là Trử Bầu (褚裒), song ông đã từ chối đề nghị và tiến cử Tư Mã Dục. Hà Sung và Tư Mã Dục sau đó cùng chia sẻ trách nhiệm của thừa tướng cho đến khi Hà Sung mất vào 346. Thay thế Hà Sung là Sái Mô (蔡謨).

Năm 347, tướng Hoàn Ôn không có sự chấp thuận của triều đình đã thực hiện một chiến dịch nhằm diệt Thành Hán, sáp nhập lãnh thổ Thành Hán vào Đông Tấn, triều đình đã bắt đầu lo sợ việc Hoàn Ôn sẽ sử dụng cơ hội này để tiếp quản chính quyền. Tư Mã Dục do vậy đã mời vị quan Ân Hạo đến để cùng ông và Sái Mô đưa ra các quyết định quan trọng, chống lại ảnh hưởng của Hoàn Ôn. Năm 350, sau khi Sái Mô nhiều lần từ chối các vinh dự lớn do hoàng đế ban cho, Ân Hạo đã cáo buộc Sái Mô không tôn trọng triều đình và loại bỏ họ Sái, An Hạo sau đó thu được nhiều quyền lực hơn trước đây.

In 348, con trai kế tự của Tư Mã Dục là Tư Mã Đạo Sinh (司馬道生), được mô tả là bất cẩn và nhẹ dạ, bị cáo buộc phạm một tội danh chưa rõ, Đạo Sinh bị hạ bệ và cầm tù rồi chết trong ngục. Vợ của Tư Mã Dục và mẹ đẻ của Tư Mã Đạo Sinh, Vương Giản Cơ (王簡姬), cũng chết trong đau khổ (bà có thể cũng đã bị cầm tù trước khi chết). Các con trai khác của ông, một người với Vương Giản Cơ và ba người với các thê thiếp khác cũng đã chết sớm, điều này khiến ông không có người kế tự, các thê thiếp của ông cũng không thể thu thai được nữa. Ông giữ lại một pháp sư, vị pháp sư xem tất cả các thê thiếp của ông và nói rằng ông ai có mệnh sinh cho ông một người kế tự song sau đó ông ta đã trông thấy một người hầu gái có nước da đen làm công việc dệt vải, tên là Lý Lăng Dung (李陵容), và ông ta ngạc nhiên hét lên rằng cô ấy chính là người mang mệnh. Tư Mã Dục do đó lấy cô làm thiếp, cô đã sinh cho ông hai người con trai là Tư Mã Diệu vào năm 352 và Tư Mã Đạo Tử vào năm 353. Tư Mã Diệu sau đó trở thành người kế tự.

Khoảng tết 352, Hoàn Ôn đã trở nên thiếu kiên nhẫn khi yêu cầu của ông ta về việc tiến lên phía bắc bị Tư Mã Dục và Ân Hạo từ chối, Hoàn Ôn sau đó đã huy động binh lính của mình và ra hiệu như thể ông về để tấn công kinh thành. Ân Hạo vô cùng bất ngờ, và ban đầu đã xem xét đến việc từ chức hoặc gửi cờ hòa bình của triều đình (Sô Ngu Phiên, 騶虞幡) đến lệnh cho Hoàn Ôn dừng lại. Tuy nhiên, sau khi nghe lời khuyên của Vương Bưu Chi (王彪之), Ân Hạo đã bảo Tư Mã Dục viết một là thư gửi cho Hoàn Ôn, thuyết phục Hoàn Ôn dừng lại.

Sau khi bản thân Ân Hạo thất bại trong các chiến dịch tấn công lên phía bắc vào năm 352 và 353, trong đó cuộc tấn công năm 353 đã làm chết nhiều sinh mạng, Hoàn Ôn đã trình một tấu thư buộc tội Ân Hạo. Triều đình do Tư Mã Dục lãnh đạo đã bắt buộc phải hạ bệ Ân Hạo vào năm 354. Từ thời điểm này, Tư Mã Dục trở thành thừa tướng duy nhất, mặc dù ông thường bị buộc phải theo ý của Hoàn Ôn trong các vấn đề quan trọng. Sau đó vào năm 354, đích thân Hoàn Ôn đã mở một chiến dịch tiến về phía bắc để đánh Tiền Tần, một nước kế thừa của Hậu Triệu, song sau thành công ban đầu, ông đã buộc phải lui binh do thiếu nguồn cung lương thảo trong khi đang do dự trong việc tấn công kinh thành Trường An của Tiền Tần.

Năm 358, Tư Mã Dục đề nghị được từ chức và trả lại tất cả các quyền lực cho Mục Đế song Mục Đế đã từ chối.

Năm 361, Mục Đế chết mà không có con trai, theo lệnh của Trử Thái hậu, người anh em họ của Mục Đế là Lang Da vương Tư Mã Phi lên ngôi và trở thành Ai Đế. Tư Mã Dục tiếp tục vai trò thừa tướng.